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Fondazione IRCCS San Gerardo dei Tintori, Sistema Socio Sanitario Regione Lombardia

Vademecum Fa.Re

Servizio per la Farmaco Resistenza in Psichiatria

I disturbi mentali hanno un’alta prevalenza nella popolazione e, secondo lo studio Global Burden of Diseases dell’OMS, sono tra le maggiori cause di sofferenza e disabilità legate a tutte le patologie [1].  Al giorno d’oggi esistono vari tipi di trattamento di provata efficacia per i disturbi psichiatrici, che includono le terapie farmacologiche, diverse tecniche di neuromodulazione e le terapie psicologiche. Ciò nonostante, per molti pazienti la risposta alle attuali opzioni terapeutiche è insoddisfacente [2].

La “farmacoresistenza” è la mancata o insufficiente risposta ad almeno due trattamenti farmacologici di comprovata efficacia, assunti a dosi e per tempi adeguati.

Si stima che in psichiatria tale fenomeno coinvolga fino a uno su tre dei pazienti con depressione maggiore, disturbo bipolare e schizofrenia [3].

È un problema!

Si possono avere maggiori effetti collaterali e a un incremento delle visite (sia in ambulatorio che in PS), con un conseguente maggiore rischio di ricovero.

Il Servizio per le Farmaco Resistenze in Psichiatria – Vademecum Fa.Re è

un Servizio di 3° livello e sorva-zonale volto al trattamento dei pazienti con farmacoresistenza.

Operando in sinergia al Servizio inviante, che rimane il titolare della presa in carico, esso offre un servizio di consulenza diagnostico-terapeutico ambulatoriale e si avvale di una serie di strumenti per personalizzare il trattamento, secondo i migliori standard scientifici internazionali.

L’attività clinica

I professionisti del Servizio si avvalgono di una serie di strumenti per personalizzare il trattamento (nell’ottica della precision medicine), al fine di aumentare l’efficacia degli interventi terapeutici e diminuirne gli effetti collaterali, considerando il profilo individuale di ciascun paziente in termini di caratteristiche genetiche, neurobiologiche, fisiologiche e psicologiche.

A tal fine si propone ai pazienti una rivalutazione diagnostica e terapeutica basata su:

l’analisi del profilo farmacogenetico, per studiare le variazioni nella risposta al farmaco dovute allo specifico assetto genetico/metabolico individuale

studio dettagliato dell’anamnesi farmacologica

la misurazione delle concentrazioni plasmatiche del farmaco assunto (therapeutic drug monitoring), che permette di mantenere il farmaco nel corretto range terapeutico

l’utilizzo di scale psicometriche validate

la somministrazione di terapie di terzo e quarto livello indicate dalle più recenti evidenze scientifiche per i casi di farmacoresistenza

Nei casi in cui venga identificata la necessità di somministrare una terapia infusionale o assimilata, viene fatto l’invio al servizio di

Macroattività Ambulatoriale Complessa (MAC)

che permette l’erogazione di prestazioni che per loro natura o complessità necessitano di assistenza medica e infermieristica continua.

Patologie trattate

Depressione

La depressione è un disturbo molto comune e, secondo le previsioni dell’OMS, entro il 2030 potrebbe diventare la prima causa del carico totale di sofferenza e disabilità (burden) legato alle malattie.

Più della metà delle persone con depressione va incontro a episodi ricorrenti e fino a un paziente su tre ha un disturbo che non risponde a due o più trattamenti antidepressivi (depressione farmacoresistente) [2].

Rispetto alla depressione rispondente al trattamento, quella farmacoresistente si associa a:

  • maggiori tassi di ricorrenza del disturbo;
  • maggiori comorbilità mediche e psichiatriche;
  • una maggiore compromissione del funzionamento psico-sociale e della qualità di vita;
  • un elevato rischio di suicidio [4, 5].

La complessità del trattamento della TRD aumenta in funzione della resistenza e richiede strategie di trattamento alternative o in combinazione, quali l’augmentation degli antidepressivi con antipsicotici atipici, con farmaci stabilizzatori dell’umore o con terapie innovative di recente approvazione. Nel 2020 l’AIFA ha approvato la somministrazione di Spravato (esketamina), in combinazione con un farmaco SSRI o un SNRI, per adulti con disturbo depressivo maggiore resistente al trattamento, che non hanno risposto ad almeno due diversi trattamenti con antidepressivi nel corso dell’attuale episodio depressivo da moderato a grave.

Disturbi d’Ansia

I disturbi d’ansia, quali il disturbo d’ansia generalizzato, il disturbo da attacchi di panico, la fobia sociale o altre fobie specifiche, rappresentano nel loro insieme i disturbi mentali più comuni tra la popolazione e si associano ad alti livelli di comorbilità, perdita di produttività e diminuzione della qualità della vita.

Essi sono patologie trattabili e in molti casi rispondono ai farmaci di prima linea, primi fra tutti gli SSRI, o a terapie psicologie. Ciò nonostante, fino al 30-40% dei pazienti mostra una mancata o insufficiente risposta alle terapie [6]. Nella pratica clinica esistono diversi approcci per il trattamento dei disturbi d’ansia resistenti al trattamento, inclusi lo switch a un principio attivo alternativo o la combinazione tra farmaci con meccanismi d’azione diversi, quali gli SSRI, gli SNRI, le benzodiazepine, gli antipsicotici di seconda generazione, gli antidepressivi triciclici, e le molecole simil-gaba [7].

Disturbo Bipolare

Il disturbo bipolare è un disturbo tipicamente cronico e ricorrente e, in quanto tale, altamente invalidante.

Nonostante sia definito dalla presenza di episodi maniacali o ipomaniacali, che si alternano a episodi depressivi, nella maggior parte dei pazienti le fasi depressive predominano il quadro clinico e si associano ad alti tassi di morbilità e un elevato rischio di suicidio.

Nonostante la disponibilità di vari trattamenti, la depressione bipolare è difficile da trattare e molti pazienti raggiungono una remissione solo parziale, con sintomi residui che permangono nonostante l’utilizzo di svariati farmaci e che compromettono significativamente il funzionamento psicosociale e lavorativo delle persone.

Per ottimizzare la terapia di questi casi complessi è necessario operare una approfondita rivalutazione diagnostica e terapeutica del disturbo presentato dallo specifico paziente [8. 9].

Disturbi dello Spettro Psicotico

I disturbi dello spettro psicotico includono la schizofrenia, il disturbo schizoaffettivo, il disturbo delirante e altri disturbi psicotici.

Essi hanno forti ripercussioni sul funzionamento psicosociale e quotidiano dei pazienti, anche quando le fasi più acute della malattia sono in remissione, in particolare a causa della persistenza di sintomi negativi e cognitivi.

Circa un terzo dei pazienti con schizofrenia ha un disturbo resistente ai trattamenti, definito come la persistenza dei sintomi della malattia dopo almeno due antipsicotici assunti alle dosi e per periodi adeguati [10]. La clozapina, un antipsicotico cosiddetto atipico che agisce su vari sistemi recettoriali, è l’unico farmaco approvato dalle agenzie regolatorie per la schizofrenia farmacoresistente.

La letteratura scientifica dimostra che l’outcome dei pazienti con schizofrenia farmacoresistente migliora se il suo trattamento viene ottimizzato nelle fasi iniziali della malattia, piuttosto che dopo un lungo periodo sintomatologico non trattato, e che gli strumenti della medicina di precisione sono utili per gestire questi casi complessi [11].

Disturbo Ossessivo Compulsivo

Il disturbo ossessivo-compulsivo (DOC) è una patologia altamente invalidante che ha una prevalenza di circa il 2% nella popolazione mondiale, ed è caratterizzata da pensieri o immagini intrusive e ricorrenti (ossessioni) e/o da comportamenti ripetitivi o ritualizzati (compulsioni).

Il trattamento farmacologico di prima linea del DOC è costituito dagli SSRI, tipicamente a dosi maggiori rispetto a quelle per curare la depressione. L’uso di tali farmaci si basa su una solida base clinica e su un buon profilo di tollerabilità, tuttavia, una proporzione significativa di pazienti non risponde al trattamento o ne trae un beneficio solo parziale, continuando a soffrire di sintomi residui che inficiano la qualità della loro vita.

Per i pazienti con DOC farmacoresistente le linee guida indicano diverse possibilità di trattamento. Per esempio, l’augmentation degli SSRI con antipsicotici di seconda generazione a bassi dosaggi, è tra le opzioni terapeutiche con la migliore prova di efficacia basata sull’evidenza scientifica [12, 13].

Ricerca

L’attività di ricerca svolta dall’Ambulatorio si focalizza sull’analisi dei meccanismi che portano alla mancata risposta ai farmaci antidepressivi e antipsicotici. Studi recenti esplorano l’interazione tra varianti genetiche e risposta ai trattamenti, analizzano i profili metabolici e le alterazioni dei neurotrasmettitori. Inoltre, vengono esaminati i circuiti cerebrali coinvolti nella farmacoresistenza e si valutano nuovi approcci terapeutici, come le terapie personalizzate basate sui biomarcatori e sui profili di risposta individuali.

Pubblicazioni

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d’Andrea G, Pettorruso M, Di Lorenzo G, Rhee TG, Chiappini S, Carullo R, Barlati S, Zanardi R, Rosso G, Di Nicola M, Andriola I, Marcatili M, Clerici M, Dell’Osso BM, Sensi SL, Mansur RB, Rosenblat JD, Martinotti G, McIntyre RS. The rapid antidepressant effectiveness of repeated dose of intravenous ketamine and intranasal esketamine: A post-hoc analysis of pooled real-world data. J Affect Disord. 2024 Mar 1;348:314-322. doi: 10.1016/j.jad.2023.12.038. Epub 2023 Dec 23. PMID: 38145840.

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Mazzarotto F, Monteleone P, Minelli A, Mattevi S, Cascino G, Rocca P, Rossi A, Bertolino A, Aguglia E, Altamura C, Amore M, Bellomo A, Bucci P, Collantoni E, Dell’Osso L, Di Fabio F, Fagiolini A, Giuliani L, Marchesi C, Martinotti G, Montemagni C, Pinna F, Pompili M, Rampino A, Roncone R, Siracusano A, Vita A, Zeppegno P, Galderisi S, Gennarelli M, Maj M; Italian Network for Research on Psychoses. Genetic determinants of coping, resilience and self-esteem in schizophrenia suggest a primary role for social factors and hippocampal neurogenesis. Psychiatry Res. 2024 Jul 30;340:116107. doi: 10.1016/j.psychres.2024.116107. Epub ahead of print. PMID: 39096746.

2023

Martinotti G, Dell’Osso B, Di Lorenzo G, Maina G, Bertolino A, Clerici M, Barlati S, Rosso G, Di Nicola M, Marcatili M, d’Andrea G, Cavallotto C, Chiappini S, De Filippis S, Nicolò G, De Fazio P, Andriola I, Zanardi R, Nucifora D, Di Mauro S, Bassetti R, Pettorruso M, McIntyre RS, Sensi SL, di Giannantonio M, Vita A; REAL-ESK Study Group. Treating bipolar depression with esketamine: Safety and effectiveness data from a naturalistic multicentric study on esketamine in bipolar versus unipolar treatment-resistant depression. Bipolar Disord. 2023 May;25(3):233-244. doi: 10.1111/bdi.13296. Epub 2023 Jan 18. PMID: 36636839.

Pettorruso M, Guidotti R, d’Andrea G, De Risio L, D’Andrea A, Chiappini S, Carullo R, Barlati S, Zanardi R, Rosso G, De Filippis S, Di Nicola M, Andriola I, Marcatili M, Nicolò G, Martiadis V, Bassetti R, Nucifora D, De Fazio P, Rosenblat JD, Clerici M, Maria Dell’Osso B, Vita A, Marzetti L, Sensi SL, Di Lorenzo G, McIntyre RS, Martinotti G; REAL-ESK Study Group. Predicting outcome with Intranasal Esketamine treatment: A machine-learning, three-month study in Treatment-Resistant Depression (ESK-LEARNING). Psychiatry Res. 2023 Sep;327:115378. doi: 10.1016/j.psychres.2023.115378. Epub 2023 Jul 28. PMID: 37574600.

d’Andrea G, Pettorruso M, Di Lorenzo G, Rhee TG, Chiappini S, Carullo R, Barlati S, Zanardi R, Rosso G, Di Nicola M, Andriola I, Marcatili M, Clerici M, Dell’Osso BM, Sensi SL, Mansur RB, Rosenblat JD, Martinotti G, McIntyre RS. The rapid antidepressant effectiveness of repeated dose of intravenous ketamine and intranasal esketamine: A post-hoc analysis of pooled real-world data. J Affect Disord. 2024 Mar 1;348:314-322. doi: 10.1016/j.jad.2023.12.038. Epub 2023 Dec 23. PMID: 38145840.

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Bednarova A, Habalova V, Iannaccone SF, Tkac I, Jarcuskova D, Krivosova M, Marcatili M, Hlavacova N. Association of HTTLPR, BDNF, and FTO Genetic Variants with Completed Suicide in Slovakia. J Pers Med. 2023 Mar 10;13(3):501. doi: 10.3390/jpm13030501. PMID: 36983683; PMCID: PMC10059737.

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Caldiroli A, Colzani L, Capuzzi E, Quitadamo C, La Tegola D, Surace T, Russo S, Capetti M, Leo S, Tringali A, Marcatili M, Zanelli Quarantini F, Colmegna F, Dakanalis A, Buoli M, Clerici M. Clinical Markers of Panic and Generalized Anxiety Disorder: Overlapping Symptoms, Different Course and Outcome. J Pers Med. 2023 Mar 9;13(3):491. doi: 10.3390/jpm13030491. PMID: 36983673; PMCID: PMC10052351.

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Caldiroli A, Capuzzi E, Tringali A, Tagliabue I, Turco M, Fortunato A, Sibilla M, Montana C, Maggioni L, Pellicioli C, Marcatili M, Nava R, Crespi G, Colmegna F, Buoli M, Clerici M. The psychopathological impact of the SARS-CoV-2 epidemic on subjects suffering from different mental disorders: An observational retrospective study. Psychiatry Res. 2022 Jan;307:114334. doi: 10.1016/j.psychres.2021.114334. Epub 2021 Dec 7. PMID: 34902818; PMCID: PMC8664498.

Marcatili M, Borgonovo R, Cimminiello N, Cornaggia RD, Casati G, Pellicioli C, Maggioni L, Motta F, Redaelli C, Ledda L, Pozzi FE, Krivosova M, Pagano J, Nava R, Colmegna F, Dakanalis A, Caldiroli A, Capuzzi E, Benatti B, Dell’Osso B, Bertola F, Villa N, Piperno A, Ippolito S, Appollonio I, Sala C, Conti L, Clerici M. Possible Use of Minocycline in Adjunction to Intranasal Esketamine for the Management of Difficult to Treat Depression following Extensive Pharmacogenomic Testing: Two Case Reports. J Pers Med. 2022 Sep 16;12(9):1524. doi: 10.3390/jpm12091524. PMID: 36143309; PMCID: PMC9503866.

2021

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Caldiroli A, Capuzzi E, Tringali A, Tagliabue I, Turco M, Fortunato A, Sibilla M, Montana C, Maggioni L, Pellicioli C, Marcatili M, Nava R, Crespi G, Colmegna F, Buoli M, Clerici M. The psychopathological impact of the SARS-CoV-2 epidemic on subjects suffering from different mental disorders: An observational retrospective study. Psychiatry Res. 2022 Jan;307:114334. doi: 10.1016/j.psychres.2021.114334. Epub 2021 Dec 7. PMID: 34902818; PMCID: PMC8664498.

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Capuzzi E, Caldiroli A, Capellazzi M, Tagliabue I, Marcatili M, Colmegna F, Clerici M, Buoli M, Dakanalis A. Long-Term Efficacy of Intranasal Esketamine in Treatment-Resistant Major Depression: A Systematic Review. Int J Mol Sci. 2021 Aug 28;22(17):9338. doi: 10.3390/ijms22179338. PMID: 34502248; PMCID: PMC8430977.

Caldiroli A, Capuzzi E, Tagliabue I, Capellazzi M, Marcatili M, Mucci F, Colmegna F, Clerici M, Buoli M, Dakanalis A. Augmentative Pharmacological Strategies in Treatment-Resistant Major Depression: A Comprehensive Review. Int J Mol Sci. 2021 Dec 2;22(23):13070. doi: 10.3390/ijms222313070. PMID: 34884874; PMCID: PMC8658307.

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2018

D’Agostino A, Castelnovo A, Cavallotti S, Casetta C, Marcatili M, Gambini O, Canevini M, Tononi G, Riedner B, Ferrarelli F, Sarasso S. Sleep endophenotypes of schizophrenia: slow waves and sleep spindles in unaffected first-degree relatives. NPJ Schizophr. 2018 Feb 9;4(1):2. doi: 10.1038/s41537-018-0045-9. PMID: 29426848; PMCID: PMC5807540.

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Bibliografia

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